당뇨 망막병증에서의 항VEGF 치료의 효과와 한계

 

이번 포스팅에서는 당뇨 망막병증에서의 항VEGF 치료의 효과와 한계에 대해 알아보겠습니다.

 

당뇨 망막병증(Diabetic Retinopathy, DR)은 당뇨병의 가장 흔하고 심각한 미세혈관 합병증 중 하나로, 성인 실명의 주요 원인이 되고 있습니다. 국내 역학조사에 따르면 당뇨병 유병 기간이 10년 이상인 경우 당뇨 망막병증의 유병률은 무려 **53.4%**에 이른다고 하는데요. 전 세계적으로도 당뇨 망막병증 환자 수는 2010년 기준 9,340만 명에서 2030년에는 1억 9,060만 명으로 두 배 이상 증가할 것으로 추정되고 있습니다.

 

당뇨 망막병증의 병태생리

당뇨 망막병증은 만성적인 고혈당에 의해 망막의 미세혈관이 손상되면서 발생합니다. 혈관 내피세포의 기능 이상으로 혈관 투과성이 증가하고 혈관 폐쇄가 일어나면서 망막 부종, 허혈, 그리고 신생혈관 형성으로 이어지게 되는데요.

 

특히 **증식당뇨망막병증(Proliferative Diabetic Retinopathy, PDR)**에서는 망막의 광범위한 허혈로 인해 신생혈관이 망막 표면이나 유리체강 내로 자라나오게 됩니다. 이는 유리체출혈, 견인망막박리, 신생혈관녹내장 등의 심각한 합병증을 유발할 수 있습니다. 실제로 증식당뇨망막병증 환자의 50% 이상에서 치료하지 않을 경우 5년 내에 실명에 이르게 된다고 합니다.

 

당뇨 망막병증의 기존 치료법과 한계

당뇨 망막병증의 치료에서 가장 중요한 것은 엄격한 혈당 조절입니다. DCCT(Diabetes Control and Complication Trial) 연구와 UKPDS(United Kingdom Prospective Diabetes Study) 등 대규모 전향적 연구들을 통해 철저한 혈당 조절이 당뇨 망막병증의 발생과 진행을 지연시킬 수 있음이 잘 입증되었죠.

 

하지만 이미 진행된 당뇨 망막병증, 특히 황반부종이나 증식당뇨망막병증에서는 보다 적극적인 치료가 필요합니다. 과거에는 레이저 광응고술이 표준 치료로 널리 사용되었는데요. 망막 허혈 부위를 안정화시키고 신생혈관을 제거하는 데 효과적이지만, 동시에 광수용체를 파괴하여 비가역적인 시야 손상을 유발할 수 있다는 단점이 있었습니다.

 

항VEGF 치료의 도입과 효과

최근 10여 년간 당뇨 망막병증 치료에 혁신적인 변화를 가져온 것이 바로 항VEGF 치료입니다. VEGF(Vascular Endothelial Growth Factor)는 혈관 내피세포의 증식과 생존을 촉진하는 중요한 인자로, 당뇨 망막병증 환자의 유리체내 VEGF 농도가 현저히 증가되어 있다는 사실이 밝혀지면서 주목받기 시작했죠.

 

항VEGF 약제는 VEGF를 선택적으로 억제함으로써 병적인 혈관 생성을 차단하고 혈관 투과성을 감소시킵니다. 현재 베바시주맙(Bevacizumab), 라니비주맙(Ranibizumab), 애플리버셉트(Aflibercept) 등의 약제가 널리 사용되고 있는데요. 모두 유리체강내 주사를 통해 투여됩니다.

 

다국가, 다기관 임상시험들을 통해 항VEGF 치료가 당뇨 망막병증, 특히 당뇨황반부종에서 매우 우수한 효과를 보임이 입증되었습니다. DRCR.net 프로토콜 I 연구에서는 중심망막두께 250μm 이상의 당뇨황반부종 환자를 대상으로 즉시 레이저 치료, 레이저 치료 연기 + 라니비주맙 0.5mg, 레이저 치료 연기 + 라니비주맙 + 트리암시놀론 4mg 세 군으로 나누어 치료 효과를 비교하였는데요. 그 결과 라니비주맙 치료군에서 3년째 평균 시력이 유의하게 좋았고(+8.8 letters vs. +3.2 letters), 중심망막두께 감소 효과도 더 우수했습니다.[11]

 

RIDE/RISE 연구에서는 당뇨황반부종 환자를 대상으로 라니비주맙 0.3mg, 0.5mg과 대조군(레이저 허용)의 효과를 비교하였는데요. 역시 라니비주맙 치료군에서 24개월째 15글자 이상 시력 호전을 보인 비율이 현저히 높았습니다(0.3mg 44.8%, 0.5mg 39.2% vs. 대조군 18.1%).[12]

 

VIVID/VISTA 연구는 당뇨황반부종에서 애플리버셉트의 효과를 입증한 대표적인 연구입니다. 레이저 대조군 대비 애플리버셉트 2mg 치료군에서 1년째 평균 시력 상승폭이 유의하게 컸고(VIVID +10.7 letters, VISTA +10.7 letters), 해부학적 호전도 더 우수했죠.[13]

 

증식당뇨망막병증에서도 항VEGF 치료의 효과가 입증되고 있습니다. DRCR.net 프로토콜 연구에서는 증식당뇨망막병증 환자를 대상으로 라니비주맙 0.5mg과 판광응고술(PRP)의 효과를 비교하였는데요. 라니비주맙 치료군에서 2년째 시력 상승폭이 더 컸고(+2.8 letters vs. +0.2 letters), 시야 손상이 더 적었습니다.[14] 이를 통해 증식당뇨망막병증에서도 항VEGF 치료가 기존의 레이저 치료를 대체할 수 있는 우수한 치료법임이 확인되었죠.

 

항VEGF 치료의 한계와 극복 방안

이처럼 항VEGF 치료는 당뇨 망막병증 치료에 획기적인 전환점이 되었지만, 몇 가지 한계점도 존재합니다. 가장 큰 문제는 잦은 주사 투여의 필요성인데요. 약제의 반감기가 짧아 지속적인 효과를 위해서는 1-2달 간격의 반복 주사가 필요합니다. 이는 환자의 순응도를 떨어뜨리고 안내염, 망막박리 등의 합병증 위험을 높일 수 있죠.[15]

 

이를 극복하기 위해 장기 작용 약제 개발이 활발히 이루어지고 있습니다. 브롤루시주맙(Brolucizumab)은 기존 약제들보다 분자량이 작아 망막 조직 투과성이 높고 반감기가 길다고 알려져 있는데요. KESTREL/KITE 연구에서 당뇨황반부종 환자에게 브롤루시주맙을 12주 간격으로 투여했을 때에도 애플리버셉트에 필적하는 시력 개선 효과를 보였다고 합니다.[16] 파리시주맙(Faricimab) 역시 VEGF-A와 Ang-2를 동시에 억제하는 이중 항체로, 16주 간격 투여 시 애플리버셉트와 유사한 효과를 보였죠(YOSEMITE/RHINE 연구).[17]

 

또 다른 문제는 일부 환자에서 항VEGF 치료에 불충분한 반응을 보인다는 점입니다. DRCR.net 프로토콜 I 연구에서 라니비주맙 치료 후에도 40% 정도의 환자가 20/40 이하의 시력에 그쳤다고 하네요.[11] 아직 정확한 기전은 밝혀지지 않았지만, 당뇨 망막병증의 복잡한 병태생리를 고려할 때 VEGF 이외의 다른 기전이 관여할 것으로 추정됩니다.

 

이에 따라 새로운 치료 타깃 발굴을 위한 연구가 활발히 진행 중입니다. Tie-2, Ang-2와 같은 혈관 안정화 인자나 IL-6, MCP-1 등의 염증 인자가 유력한 후보로 거론되고 있는데요.[18] 또한 VEGF 억제와 함께 망막 허혈을 개선시킬 수 있는 혈관재생치료에 대한 관심도 높아지고 있습니다. 줄기세포나 유전자 치료를 통해 손상된 망막 혈관을 재생시킴으로써 항VEGF 치료의 한계를 극복할 수 있을 것으로 기대되고 있죠.[19]

 

지금까지 당뇨 망막병증에서의 항VEGF 치료에 대해 자세히 알아보았습니다. 항VEGF 치료는 당뇨황반부종과 증식당뇨망막병증 모두에서 시력 개선과 해부학적 호전에 탁월한 효과를 보이며, 기존 레이저 치료의 한계를 극복한 혁신적인 치료법임이 분명합니다.

 

하지만 잦은 주사의 필요성과 일부 환자에서의 불충분한 치료 반응은 아직 해결해야 할 숙제로 남아있습니다. 이를 극복하기 위한 장기 작용 약제 개발, 새로운 치료 타깃 발굴, 혈관재생치료 등 다양한 노력이 이루어지고 있는데요. 앞으로도 지속적인 연구를 통해 당뇨 망막병증 환자들에게 보다 나은 치료 옵션이 제공되기를 기대해 봅니다.

 

당뇨 망막병증은 결코 가볍게 여길 수 없는 질환입니다. 초기에는 자각 증상이 거의 없다가 상당히 진행된 후에야 시력 저하를 호소하는 경우가 많기 때문인데요. 따라서 정기적인 안저검사를 통해 조기 발견하고 적극적으로 치료하는 것이 무엇보다 중요합니다.

 

당뇨병이 있다면 반드시 매년 안과 검진을 받으시길 권고 드립니다. 그리고 식사요법, 운동요법, 약물요법을 통해 철저한 혈당 관리를 하는 것, 이것이 당뇨 망막병증을 예방하고 진행을 막는 가장 기본적이면서도 핵심적인 전략임을 잊지 마시기 바랍니다.

References

1. Yau JW, Rogers SL, Kawasaki R, et al. Global prevalence and major risk factors of diabetic retinopathy. Diabetes Care. 2012;35(3):556-64.
2. Varma R, Bressler NM, Doan QV, et al. Prevalence of and risk factors for diabetic macular edema in the United States. JAMA Ophthalmol. 2014;132(11):1334-40.
3. Antonetti DA, Klein R, Gardner TW. Diabetic retinopathy. N Engl J Med. 2012;366(13):1227-39.
4. Cheung N, Mitchell P, Wong TY. Diabetic retinopathy. Lancet. 2010;376(9735):124-36.
5. Fong DS, Aiello L, Gardner TW, et al. Retinopathy in diabetes.

 

 

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